Speuren naar de verklaring voor long covid

De pen kan ook de zuurstofspanning meten. „Als we die meten op de vingertop is die bij deze patiënten normaal. Maar daarmee meet je grote bloedvaten. Niet de kleine, terwijl juist alleen daar de uitwisseling van zuurstof plaatsvindt.” Met die uitwisseling is iets mis, denken Boly en Hellemons. Daarom gaan ze het vaatbed onder de tong bestuderen bij 25 gezonde proefpersonen en bij 25 longcovidpatiënten, zowel voor als na inspanning.

Daarnaast onderzoeken ze het bloed van de deelnemers op allerlei stoffen die iets zeggen over de vaatwand, én over de bloedstolling. Want de Zuid-Afrikaanse fysioloog Etheresia Pretorius ontwaarde microstolsels in het bloed van sommige longcovidpatiënten, die mogelijk die allerkleinste bloedvaatjes blokkeren. Maar duidelijke aanwijzingen dat microstolsels specifiek zijn voor long covid en een rol spelen bij de langdurige klachten zijn er nog niet, concludeerde een studie die al het beschikbare onderzoek samennam.

„Inmiddels weten we dat die microstolsels geen gewone bloedstolsels zijn, maar eiwitklontjes met fibrine en amyloid”, zegt Hellemons. „De bekende stollingsmarkers, zoals D-dimeer, zijn ook niet verhoogd. Maar stoffen die iets zeggen over de wisselwerking tussen de bloedvatwand en de bloedplaatjes wél, zoals de zogeheten Von Willebrandfactor. Bij sommige patiënten lijken de bloedplaatjes geactiveerd, die nodig zijn voor de bloedstolling.”

Ook dat komt doordat de bloedvatwand beschadigd is, denkt Hellemons. Misschien door het coronavirus zelf – want de toegangspoort van het virus tot lichaamscellen, de ACE2-receptor, zit ook op de bloedvatwand. Maar misschien ook door andere processen, zoals een auto-immuunreactie.

Lees ook
Er lijkt eindelijk meer duidelijk te worden over long covid: immuunsysteem vertoont tal van afwijkingen

2
Auto-immuniteit

Bij auto-immuniteit keert het afweersysteem zich onverhoopt tegen lichaamseigen eiwitten. Dat is een tweede mogelijke verklaring voor postcovidklachten. „Sinds de coronapandemie zie je wereldwijd een toename van het aantal mensen met auto-immuunaandoeningen, zoals diabetes type 1. Dat suggereert dat het coronavirus daarin een rol speelt”, zegt Jeroen den Dunnen, immunoloog in het Amsterdam UMC. „Daarbij komt auto-immuniteit vaker voor bij vrouwen, en in deze subgroep van long covid zitten relatief veel jonge vrouwen.” Den Dunnen is betrokken bij het onderzoek naar auto-immuniteit, dat overlapt met het onderzoek naar ontsteking in het zenuwstelsel. Het vermoeden is dat auto-immuniteit tot zenuwontsteking kan leiden.

Auto-immuniteit kan bijvoorbeeld ontstaan als een coronaviruseiwit waartegen een antilichaam is gevormd erg lijkt op een lichaamseigen eiwit. Dat fenomeen speelt soms ook een rol bij de ziekte multiple sclerose, waarbij antilichamen tegen het epstein-barrvirus ook cellen in het zenuwstelsel herkennen.

Inderdaad is er een breed palet aan auto-antistoffen gevonden bij longcovidpatiënten, beschrijft de Britse immunoloog Daniel Altmann in een overzichtsartikel in juli. Zo vonden onderzoekers auto-antistoffen tegen allerlei receptoren die in de vaatwand zitten, en tegen componenten in of op zenuwcellen. Maar tot nu toe is er geen direct verband te leggen met de ziekte, laat staan dat is aangetoond dat ze de oorzaak van de symptomen zijn. Den Dunnen: „Auto-antistoffen zijn niet per definitie slecht, iedereen heeft ze.” Auto-antistoffen worden pas een probleem als ze de functie verstoren van het lichaamseigen eiwit waartegen ze gericht zijn.

Tot nu toe is vooral gescreend op antistoffen tegen eiwitten die op de buitenkant van cellen zitten, zegt Den Dunnen. „Maar bij infecties gaan cellen kapot, en komt ineens een scala vrij aan eiwitten die normaal gesproken niet door het afweersysteem worden opgemerkt. Zoals bijvoorbeeld van mitochondriën, die energiefabriekjes die lijken aangedaan.” Daarom liet hij het bloed van 84 longcovidpatiënten en van gezonde mensen bij een gespecialiseerd bedrijf screenen op 21.000 menselijke lichaamseigen eiwitten, van zowel binnen als buiten de cellen.

Uit de screening rolden enkele tientallen auto-antistoffen die exclusief voorkomen bij mensen met long covid, driekwart tegen eiwitten aan de binnenkant van cellen. Net als in de eerdere studies zitten daar auto-antilichamen bij die gericht zijn tegen eiwitten in of op hartcellen, skeletspiercellen of zenuwcellen.

3
Ontsteking van zenuwweefsel

De auto-antistoffen uit de screening zal Hanneke Willemen stuk voor stuk testen bij labmuizen. De neuro-immunoloog in het UMC Utrecht leidt het onderzoek dat zich richt op zenuwontsteking. „Wij denken dat sommige antistoffen neurologisch weefsel aantasten”, zegt Willemen. „Muizen die de antilichamen van longcovidpatiënten hebben gekregen, krijgen neurologische symptomen zoals pijn en vermoeidheid. Dat zou de neurologische klachten kunnen verklaren die 80 procent van de longcovidpatiënten heeft.”

Daarnaast zal de groep van Willemen bij 65 longcovidpatiënten op PET-scans kijken of er ontsteking is van het zenuwweefsel. Tegelijkertijd zoekt ze bij een aantal apen die geïnfecteerd zijn met het coronavirus in het Biomedical Primate Research Centre in Rijswijk naar kenmerkende antistoffen in hun bloed en hersenvloeistof.

De topvijf of toptien auto-antistoffen die bij muizen, apen en mensen naar voren komen, gaat Willemen vervolgens testen in kweekbakjes met zenuwcellen, spiercellen of met gliacellen, ondersteunende cellen uit het zenuwstelsel. „We onderzoeken of die antistoffen de werking van die cellen beïnvloeden. We kijken bijvoorbeeld naar de werking van mitochondriën, die cellen van energie voorzien. Er zijn verschillende aanwijzingen dat die werking is veranderd bij mensen met long covid.”

Dat het virus SARS-CoV-2 al tijdens een infectie langdurig deze energiefabriekjes in cellen verstoort toonde een studie in 2023 aan. Die functie herstelde zich in die studie wel snel in de longen, maar soms niet in het hart en andere organen. Het recente Amsterdamse onderzoek laat zien dat bij de onderzochte postcovidpatiënten die mitochondriën niet goed werken in spiercellen.

Lees ook
Het coronavirus tast nog lang de energieproductie in organen aan

Drie dingen hopen Den Dunnen en Willemen uit het onderzoek te halen. Allereerst natuurlijk een mogelijke behandeling. „Als er een ziekmakende auto-antistof uit het onderzoek rolt zou je die gericht uit het bloed kunnen halen.” Maar het kan ook leiden tot een geschikt cel- of diermodel voor long covid, en een goede diagnostische test. „Met een test op twintig auto-antistoffen zou je een harde objectieve diagnose kunnen stellen voor longcovid. Dat is fijn voor de patiënten, voor behandelaars en voor de zorgverzekeraars”, aldus Den Dunnen. Een patentaanvraag voor zo’n test loopt. „Daarom kunnen we die data nog niet delen.”

4
Ontregeld immuunsysteem

En dan is er nog een andere weg waarlangs long covid zich zou kunnen ontwikkelen: door verstoringen in het immuunsysteem op andere vlakken dan auto-immuniteit. „Bij vrijwel elke longcovidpatiënt is er sprake van immuundysregulatie”, zegt Odilia Corneth, immunoloog in het Erasmus MC. Zij leidt het onderzoeksproject dat is gericht op ontregeling van het immuunsysteem.

De Amerikaanse immunoloog Akiko Iwasaki van Yale University beschreef eind september een reeks immunologische verschillen tussen mensen met en zonder het postcovidsyndroom. Zo werkt een bepaalde groep witte bloedcellen, T-cellen, niet meer goed bij deze patiënten – ze zijn uitgeput – en hebben sommige patiënten een gebrek aan het stresshormoon cortisol.

Lees ook
Er lijkt eindelijk meer duidelijk te worden over long covid: immuunsysteem vertoont tal van afwijkingen

De vraag is waardóór die ontsporing in stand blijft. Achtergebleven virusdeeltjes, vermoeden wetenschappers. Die zouden het afweersysteem kunnen blijven prikkelen. Dat kan het coronavirus SARS-CoV-2 zelf zijn, of een ander virus dat slapend aanwezig was in het lijf, en dat geactiveerd is door de infectie.

Er zijn aanwijzingen dat bij mensen met long covid het coronavirus soms blijft hangen. Het is aangetroffen in allerlei organen, waaronder de darmen, het zenuwweefsel, het longweefsel en in het bloed.

Corneth richt zich op de immuuncellen in het bloed. Zo is het coronavirus bijvoorbeeld bij sommige longcovidpatiënten aangetroffen in monocyten. „Die witte bloedcellen circuleren tussen het bloed en de organen, waarschijnlijk nemen ze het virus daar op en nemen het mee het bloed in.”

Monocyten leven vrij lang, zegt Corneth. „Daarom kijken we bij veertig patiënten die korter dan een jaar ziek zijn en veertig patiënten die langer dan twee jaar ziek zijn. Zo hopen we een idee te krijgen van hoe het in de tijd verandert. Als controlegroep vragen we de partners van de patiënten.” Behalve naar monocyten kijkt Corneth ook naar T-cellen, de patrouillerende witte bloedcellen, en naar allerlei typen B-cellen, die antistoffen produceren. Welke zijn toe- of afgenomen, en wat is hun functie?

Eén type B-cel in het bijzonder heeft Corneth’s aandacht: de age-associated B cell, ofwel de ABC. „Die nemen altijd sterk toe tijdens een virusinfectie, en nemen dan weer in aantal af. Maar veel mensen met auto-immuunziekten hebben hoge aantallen van deze cellen, en dat lijkt ook bij longcovidpatiënten zo te zijn.” Het lijkt er dus op dat bij long covid aan de ene kant de T-cellen uitgeput zijn door de chronische activatie, en dat aan de andere kant die ABC’s juist overactief worden, zegt Corneth. „De balans is zoek.”

Ook de activatie van mestcellen, immuuncellen die een rol spelen bij allergie, wordt soms genoemd als mogelijke oorzaak van longcovidklachten. „Dat is nog niet duidelijk”, zegt Corneth. „Het lastige is dat je voor bijna elke immuuncel wel een aanwijzing kan vinden voor een verandering bij een deel van de patiënten. Maar welke cellen echt de ziekte veroorzaken en dus mogelijke doelwitten voor therapie zijn, dat weten we nog niet.”

Een kandidaat voor een slapend virus dat wakker is geschud door de infectie is het epstein-barrvirus (EBV), dat de ziekte van Pfeiffer kan veroorzaken. Veel mensen dragen dat met zich mee. Yale-onderzoekster Iwasaki zag soms antistoffen tegen dit virus in het bloed van longcovidpatiënten.

„Het idee is dat er bij de acute ziekte een korte heropleving is van deze latente virussen”, zegt Corneth. In een tweede studie kijkt zij daarom naar het bloed van 200 patiënten die met acute Covid-19 op de IC hebben gelegen. „Een deel van hen heeft later long covid ontwikkeld, een deel niet. Wij willen kijken of we verschil zien in die heractivatie van virussen. Mogelijk verandert die korte heropleving de respons van het afweersysteem tegen Covid-19.”

Alle onderzoekers in het consortium zullen nauw samenwerken en hun monsters met elkaar delen, in de hoop om kruisverbanden te ontdekken. Ze verwachten niet dat er één sluitende verklaring voor long covid zal zijn – hoogstwaarschijnlijk zijn de vier mechanismen met elkaar verbonden. Corneth: „Tot nu toe keek iedereen vooral vanuit zijn eigen expertise, maar dan zie je de patronen niet. Het heeft allemaal invloed op elkaar.”

De projecten lopen twee jaar. Dat is niet lang genoeg voor de definitieve antwoorden waar de wanhopige patiënten naar snakken. Maar wel voor betere inzichten, mogelijke betere diagnostische test, en voor aanwijzingen van mogelijke behandelingen. En vooral: erkenning.

Delen





Mail de redactie