Een gemene aanval op het eigen brein

Als jonge psychiater in opleiding loopt Sander Markx, geneeskundestudent uit Amsterdam, op de eerste dag van zijn onderzoeksproject het Pilgrims Psychiatric Center in, een psychiatrische inrichting in New York. Zijn doel, op die dag in 2000: patiënten rekruteren voor een studie naar erfelijke ziekte. Daar, bij het bureau van de verpleging, staat een jonge vrouw, als versteend. Onverzorgd, onaanspreekbaar, bijna onbeweeglijk. Steeds dezelfde onsamenhangende zinnen prevelend, over een rekening die betaald moest worden. Ze heet April, hoort hij van de verpleegster.

Kort daarvoor was April nog gewoon een slimme energieke student geweest, ze haalde hoge cijfers in haar opleiding tot accountant. Maar op haar 21e werd ze, na een stressvolle gebeurtenis, ineens psychotisch. Ze kreeg wanen en hallucinaties, en ze werd naar de kliniek gebracht. Schizofrenie, was de diagnose – een veel voorkomende psychiatrische aandoening waarbij iemand maandenlang dingen hoort, ziet en denkt die niet waar zijn.

Al snel daarna raakte ze in zichzelf gekeerd en werd onbereikbaar. Ze weigerde elke aanraking, herkende haar familie niet meer. Elke dag stond ze daar, op precies dezelfde manier. „Het was zo verschrikkelijk, zo pijnlijk om te zien. Ze wás er wel, maar er was geen verbinding met haar te krijgen in die katatone toestand. Je kon niet iets aardigs zeggen, niet proberen te troosten. Tot op de dag van vandaag is zij een van de ziekste patiënten die ik ooit heb gezien”, zegt Markx in een videogesprek vanuit zijn werkkamer in het Columbia University Medical Center in New York.

Achttien jaar later is Markx hoofd van het centrum voor precisie-psychiatrie van Columbia University. Hij wil een nieuwe studie opzetten en stuurt een jonge arts in opleiding naar dezelfde inrichting. Als die terug komt, is hij zwaar aangedaan. Hij vertelt over een patiënt, zo ziek, hij is er helemaal stuk van. Markx weet het gelijk. „Was het April?” vraagt hij geschokt. En ineens weet hij wat hij moet doen. De wetenschappelijke kennis over psychiatrische aandoeningen is in de tussenliggende jaren gegroeid. Soms is er een verband met het immuunsysteem. Hij moet haar bloed testen op antistoffen.

Torenhoge antistoffen

April blijkt een auto-immuunziekte te hebben, in haar bloed heeft ze torenhoge hoeveelheden antistoffen tegen een enzym in haar eigen schildklier – de ziekte van Hashimoto. Ze heeft ook de auto-immuunziekte lupus, een reuma-achtige ontstekingsziekte waarbij gewrichten en allerlei organen kunnen zijn aangetast en die kan verergeren door allerlei soorten geneesmiddelen. En sommige antistoffen hebben zich tegen haar eigen brein gekeerd.

Markx laat haar overplaatsen naar zijn eigen ziekenhuis. Een maandenlange behandeling volgt, door een multidisciplinair team met een internist, een hormoonarts, een lupusspecialist, een neuroloog, een radioloog, een medisch-ethicus.

Een half jaar lang krijgt April om de vier weken hoge doses corticosteroïden (ontstekingsremmers) en twee soorten chemokuren die haar antistof-producerende cellen stukmaken. Met elke kuur knapt ze op en functioneert ze beter. Eén van de tests die ze na elke behandeling moet doen is het tekenen van een analoge klok, met de wijzers op tien over elf. Voor de behandeling krabbelt ze alleen twee wijzers op papier. Maar al na drie behandelrondes tekent ze een volmaakte klok. En na maanden gebeurt wat Markx hoopte. Ze wordt wakker uit haar twintig jaar durende katatonie.

Stap voor stap kunnen haar medicijnen worden afgebouwd, en ze kan naar een revalidatieafdeling om haar denkvermogen te trainen, weer te leren bewegen en zichzelf te verzorgen.

Wondergezwel

Dat sommige mensen antistoffen maken tegen hun eigen hersenen, met zulke verschrikkelijke gevolgen, was toen Markx in 2000 April zag nog niet bekend. De Spaanse neuroloog Josep Dalmau ontdekte het pas zeven jaar later. Hij zag bij twaalf vrouwen met een tumor die was ontstaan uit hun eicellen opvallend hevige psychiatrische verschijnselen. Ze zagen en hoorden dingen die er niet waren, kregen geheugenverlies, epileptische aanvallen, bewegingsstoornissen, en soms verloren ze zelfs het bewustzijn en moesten ze aan de beademing. In hun tumoren zat hersenweefsel – eicellen kunnen uitgroeien tot ieder weefsel in het lichaam, zulke wondergezwellen (teratomen) kunnen zelfs botten, haar en tanden bevatten.

Normaal gesproken maakt het immuunsysteem geen antistoffen tegen lichaamseigen weefsels. Maar door zo’n tumor ‘ziet’ het immuunsysteem ineens opvallende vormen van hersenweefsel, waardoor er antistoffen ontstaan.

In de vloeistof rond hun hersenen en ruggenmerg vond Dalmau antistoffen tegen een veel voorkomende receptor in het brein, de NMDA-receptor. Die zit vooral op cellen in de hippocampus (cruciaal voor het geheugen), de prefrontale hersenschors (belangrijk bij uitvoerende functies) en in de hersenstam (waar zaken als bloeddruk en lichaamstemperatuur worden geregeld).

Dementie

Er zijn sindsdien nog zo’n vijftien andere auto-antistoffen gevonden die hersenontsteking kunnen veroorzaken, oftewel auto-immuun encefalitis, vertelt Maarten Titulaer, neuroloog in het Erasmus MC in Rotterdam. „Afhankelijk van het type antistof wordt net een ander stukje van de hersenen geactiveerd of geremd, en krijg je net wat andere symptomen. Bij de een zie je wat meer geheugenstoornissen, wat kan lijken op dementie, bij de ander bewegingsstoornissen, of juist epilepsie. Antistoffen tegen de NMDA-receptor komen bij de psychiatrische verschijnselen het meeste voor.”

Titulaer leidt met zijn collega’s Juna de Vries en Peter Sillevis Smitt sinds 2015 het expertisecentrum auto-immuun encefalitis in Rotterdam. De ziekte is heel zeldzaam: jaarlijks zien ze in Nederland zo’n 150 nieuwe patiënten. Daarom hebben ze in Rotterdam alle kennis bij elkaar gebracht.

De aandoening komt niet alleen voor bij mensen met een wondergezwel, maar ook bij mensen die een auto-immuunziekte hebben, zoals een schildklierziekte, een darmziekte, reuma, psoriasis, of, zoals April, lupus. Daarnaast kunnen ook virale infecties een rol spelen.

„Net als schizofrenie begint deze ziekte vaak bij mensen tussen de 15 en 30 jaar, en vaak met een psychose”, vertelt Titulaer. „Maar schizofrenie komt verschrikkelijk veel voor. Er zijn rond 150.000 mensen met schizofrenie in Nederland, jaarlijks vijf- tot tienduizend patiënten. Auto-immuun encefalitis is veel zeldzamer. Het wordt dus soms niet direct herkend.”

Andersom zijn er ook veel mensen die de diagnose ten onrechte krijgen, bijvoorbeeld op basis van een uitslag van een bloedmonster in het buitenland. Titulaer: „Een psychiatrische diagnose wordt toch vaak door patiënten of familie als een persoonlijk falen gezien, het heeft een enorm stigma. Terwijl een auto-immuunpsychose iets is wat je overkomt, en wat behandelbaar is. Die diagnose willen mensen, begrijpelijk, liever.” Maar behalve in het bloed moet je ook naar de antistoffen in het hersenvocht kijken. „Dat doen we dan ook bij deze patiënten. Soms moet je dan de diagnose weer ontkrachten. Dat kan lastig zijn.”

In het park

Titulaer ziet veel patiënten, vaak met schrijnende verhalen. Zoals de advocaat die door de ziekte zijn baan, vrouw en huis verloor en jaren in het park leefde voordat de diagnose werd gesteld. Een diepe indruk maakte de 26-jarige studente die in 2020 binnenkwam. „Zij was een van de allerziekste patiënten ooit. Ze heeft 21 maanden met auto-immuun encefalitis in het ziekenhuis gelegen, waarvan vijftien maanden op de IC, tijdens de coronacrisis. We hebben vaak moeten praten als Brugman om de beademing van deze patiënte door te laten gaan.”

Een advocaat leefde jarenlang in het park voordat de diagnose werd gesteld

Ze was studente economie, ze was bijna klaar, vertelt Titulaer. „Ze moest alleen nog haar scriptie schrijven. Ineens, in de loop van een paar dagen, ging ze zich raar gedragen. Ze sliep niet meer, ze werd paranoïde, achterdochtig, dacht dat andere mensen over haar praatten. Ze maakte ruzie met iedereen. Die achterdocht wordt vaak gevoed door geheugenverlies en slaapgebrek. Het lijkt extreem veel op een eerste episode van een psychose, die ook ineens kan ontstaan. Tegelijkertijd raakte ze meer in zichzelf gekeerd. Mensen worden vaak apathisch en gaan minder praten.”

Haar ouders dachten aanvankelijk dat ze door de duivel bezeten was, zij hadden eerst nog een sjamaan om raad gevraagd. Maar het werd steeds erger, ze kreeg heel ernstige gedrags- en geheugenproblemen en epileptische aanvallen. „Patiënten met deze aandoening komen vaak binnen op de eerste hulp”, vertelt Titulaer. „Dan moet snel bepaald worden of de verschijnselen door drugs komen of door iets anders. Bij een drug als GHB kun je ook epileptische aanvallen krijgen.”

Volledig ontremd

Wat er precies gebeurt als de auto-immuun antistoffen aan de NMDA-receptor binden, is de laatste jaren duidelijk geworden. Titulaer: „Hersencellen halen de NMDA-receptoren die bezet zijn door de antistoffen naar binnen, blijkt uit studies in cellen, proefdieren en bij patiënten. De hoeveelheid NMDA-receptoren neemt enorm af, binnen een dag. En die receptoren zijn nodig voor de communicatie met andere cellen.”

De afname gebeurt vooral op remmende hersencellen, die nodig zijn om actieve zenuwcellen weer uit te zetten, zegt Titulaer. „Dan krijg je een volledig ongeremd brein. Dat zorgt voor wanen en hallucinaties, voor geheugenverlies: in de hippocampus, de spil van je geheugen, zitten de meeste NMDA-receptoren. Als die weg zijn, onthoud je niks meer.” In de hersenschors geeft de ontremming onhoudbare epileptische aanvallen en slapeloosheid. En bij ontremde kleine hersenen worden hartritme, temperatuur, ademhaling, en bloeddruk niet meer goed gereguleerd. „Patiënten krijgen koortspieken of juist ondertemperatuur, enorm hoge hartslagen of ze hebben juist geen hartslag meer. Het systeem is aan alle kanten totaal losgeslagen. Die mensen liggen doodziek op de IC met een dozijn infuuspompen, om de bloeddruk omhoog te houden, de epilepsie en de bewegingsstoornissen onder controle te houden. Ze kunnen elk moment een hartstilstand krijgen. Er zijn mensen met deze ziekte die meerdere keren gereanimeerd zijn op de IC. Vaak krijgen die een tijdelijke pacemaker. En het bijzondere is, als de ziekte over is, haal je die eruit en dan doet het hart het weer prima.”

Ook de studente werd opgenomen op de IC, waar ze ruim een jaar in een kunstmatig coma werd gehouden en een pacemaker haar hart op gang hield.

Chemokuur

Het goede nieuws bij auto-immuun hersenontsteking is dat het te behandelen is. Maar die behandeling is erg intensief, en duurt maanden. „We behandelen met de ontstekingsremmer prednison, met immunoglobulines zorgen we dat antistoffen minder makkelijk naar de hersenen gaan en worden afgebroken. En met plasmaferese kunnen we de antistoffen uit het bloed wassen.” Dat helpt allemaal, zegt Titulaer. „Maar het grote probleem, vooral bij NMDA-receptor-encefalitis, is dat er altijd, ook in je hersenen, immuuncellen aanwezig blijven die duizenden antistoffen per seconde maken, als lokale fabriekjes. Daartegen geven we rituximab, een medicijn dat deze B-cellen opruimt, en cyclofosfamide, een chemokuur die het immuunsysteem nog breder aanvalt.”

Het herstel kan tot drie jaar duren

Maarten Titulaer neuroloog

Het herstel kan tot drie jaar duren, zegt Titulaer. Vooral het denkvermogen en gedrag hebben tijd nodig om te herstellen. Vaak is er restschade. „Gemiddeld genomen scoren mensen op cognitieve testen wat lager, en vaak is hun gedrag wat veranderd.”

De studente kon na ruim een jaar van de IC af. „Maar ze zat de hele dag als een zombie voor zich uit te kijken. Ze kreeg nog hoge doses kalmeringsmiddelen, antipsychotica en anti-epileptica. Pas toen die waren afgebouwd kon ze beginnen met revalideren. En in de zomer van 2022 is ze hier ontslagen en lopend naar huis gegaan.” Haar herstel was ongelofelijk, zegt Titulaer.

Beetje bij beetje heeft ze haar leven weer opgepakt, mailt desgevraagd de studente, die liever niet met haar naam in de krant wil. „Met mij gaat het heel goed. Ik herinner me niets van de hele periode. Wel van toen ik naar huis mocht. Ik wilde niets liever dan mijn studie afronden en verder gaan met mijn leven. En dat heb ik ook gedaan, ik heb mijn scriptie geschreven en ben afgestudeerd. Ik ben weer bijna helemaal de oude. Ik woon nu op Curaçao en werk als assistent accountant.”

Knuffelen

In New York is diezelfde April die twintig jaar als versteend bij het bureau heeft gestaan, nu bij volle bewustzijn. De 50-jarige vrouw leeft niet meer in een psychiatrisch ziekenhuis maar sinds 2020 in een revalidatiecentrum. „Ze functioneert volledig normaal, bij vlagen zakt ze weer een beetje weg, maar daar komt ze weer uit met medicijnen”, zegt Markx. In 2022 mocht haar broer met zijn gezin haar eindelijk opzoeken, nadat bezoekrestricties vanwege corona waren opgeheven. „Ze herkent haar familie weer, ze houdt ervan met ze te praten en te knuffelen, en ze herinnert zich allerlei gebeurtenissen van voor haar opname.”

Voor Markx was de wederopstanding van April richtingbepalend voor zijn onderzoek. Met zijn team gaat hij nu in de staat New York de 3.000 allerziekste psychiatrische patiënten screenen op deze auto-immuun antistoffen. „We gaan kijken hoeveel van hen een auto-immuunziekte heeft die gemist is, en die misschien een oorzaak kan zijn van hun psychiatrische problemen.”

Bij veruit de meeste patiënten zullen ze niets vinden, weet Markx, of ze reageren niet op de medicijnen. „Maar ook die patiënten willen we aandacht geven. Dat het allerbelangrijkste wat je moet doen, als arts, en als mens. Dat je naar ze luistert, erbij gaat zitten, even met ze praat, dat je ze het gevoel geeft dat ze niet alleen zijn.”